狂犬病毒進(jìn)入人體后，可以騙過免疫系統(tǒng)而侵入人腦。對該過程的理解，或能幫助我們找到治療狂犬病的方法。

　　作者 | 徐斯佳 日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院

　　長久以來，人類對于狂犬病的恐懼根深蒂固：毛孩子和人類世界的親近，意外似乎隨時(shí)會降臨；還有常常被渲染成“狼人變身”般驚悚的癥狀，以及“一旦發(fā)病，必死無疑”的說法……

　　狂犬病毒是非常專業(yè)的神經(jīng)細(xì)胞殺手，而且喜好殊異，戰(zhàn)略智商奇高。不過不必?fù)?dān)心，我們爭取生命的時(shí)間其實(shí)很充裕。

　　口水橫流、行為怪異的犬類是典型形象 |video.nationalgeographic.com

　　“我喜歡口水和腦子”

　　狂犬病毒主打的傳播媒介是唾液（“高端”途徑可詳詢器官移植）。沒有體液交換的肢體觸碰、空氣、消化道等途徑都是安全的。最常見的傳染方式就是被發(fā)病動物咬傷，或被舔舐傷口。犬類雖背負(fù)盛名，但蝙蝠、浣熊、狐貍、貓等動物也貢獻(xiàn)了相當(dāng)一部分病例，只是常常被忽視。

　　被口水淹沒只是前奏，狂犬病毒的終極追求是哺乳動物的大腦。和大多數(shù)病毒一樣，狂犬病毒在人體也有潛伏期，一般為1~3個(gè)月（個(gè)別短于1周或長達(dá)1年），它們行事低調(diào)，潛伏期內(nèi)，伴隨傷口的愈合，連免疫系統(tǒng)也放松了警惕。當(dāng)某一天，它不加掩飾地向世人炫耀大腦因它而起的瘋狂，意味著一條生命正無可挽回地奔向湮滅。

　　耐心而狡猾的神經(jīng)細(xì)胞殺手

　　狂犬病毒外觀示意圖 | Shutterstock

　　狂犬病毒（Rabies Virus）是一種嗜神經(jīng)病毒——神經(jīng)組織和神經(jīng)細(xì)胞的天生殺手。

　　宿主被咬傷后，唾液里的病毒先接觸的往往是皮膚和肌肉，距離大腦還路途遙遠(yuǎn)。病毒會先緩慢地復(fù)制，壯大隊(duì)伍，伺機(jī)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。它們佛系而謹(jǐn)慎，總能成功騙過人體的免疫系統(tǒng)。

　　我們的舉手投足都受大腦控制，而大腦下達(dá)的指令是通過“神經(jīng)-肌肉接頭”傳給肌肉的——這正是狂犬病毒進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的門戶。由此它們沿著神經(jīng)纖維一路搭順風(fēng)車，最終抵達(dá)大腦。

　　神經(jīng)與肌肉連接處是病毒進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的門戶| 來自網(wǎng)絡(luò)

　　由于大腦太過重要，身體安排了一種特殊攔截組織——血腦屏障（blood brain barrier，BBB）來充當(dāng)它的守門人。

　　血腦屏障由一種內(nèi)皮細(xì)胞排列更緊密的毛細(xì)血管和和外圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，是一道重要的保護(hù)屏障。它允許氧氣、水分、葡萄糖等大腦必須的養(yǎng)分自由通過（酒精等脂溶性的分子也能鉆到空子），能有效阻止細(xì)菌和大部分有毒物質(zhì)入侵大腦。但同時(shí)，對免疫細(xì)胞和用于治療的藥物也常常六親不認(rèn)，這也是大腦疾病治療起來十分困難的原因。

　　血腦屏障對大分子物質(zhì)的“出入限制”，也成了治療上的阻礙 | xvivo.com

　　而個(gè)子小巧的狂犬病毒卻能輕松溜過血腦屏障來到大腦。一旦來到在這里，它們便徹底不再忌憚免疫系統(tǒng)的攻擊，開始顯露瘋狂的一面——大量復(fù)制。在此過程中，宿主神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)被大量消耗，功能被攪亂，由此引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)失常。

　　為什么狂犬病人會“恐水”？

　　病毒的代謝產(chǎn)物起先會引發(fā)感冒樣癥狀：包括發(fā)燒，惡心，乏力。緊接著神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀就會顯現(xiàn)，如焦躁不安，出現(xiàn)幻覺，恐水畏風(fēng)等。

　　由于神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮，對于光、聲音、水、風(fēng)等外界刺激變得更加敏感，尤其是水?！翱炙北憩F(xiàn)幾乎出現(xiàn)在80%的患者中。

　　因?yàn)椴《緦ｉT攻擊控制吞咽、呼吸功能的腦組織，與此相關(guān)的唾液神經(jīng)核、舌咽神經(jīng)核和舌下神經(jīng)核都會受損，一個(gè)簡單的喝水動作就可能引發(fā)吞咽痙攣和呼吸困難，引起的不適可持續(xù)數(shù)分鐘。所以患者對水會產(chǎn)生強(qiáng)烈的恐懼感。

　　喝水動作帶來的痛苦，讓狂犬病人對水產(chǎn)生恐懼。|圖蟲創(chuàng)意

　　無論如何，感染的自然結(jié)局就是神經(jīng)系統(tǒng)走向麻痹，患者陷入昏迷。由于呼吸、心跳等生理活動都受神經(jīng)支配，大部分患者最終死于呼吸衰竭或心率失常等臟器功能崩潰。

　　狂犬病像是傳染病中的蛇發(fā)魔女美杜莎——當(dāng)你真正看見她兇光畢露的雙眼時(shí)，也昭示著生命的終結(jié)。出現(xiàn)癥狀，說明病毒已在神經(jīng)系統(tǒng)中大量復(fù)制且造成了不可逆轉(zhuǎn)的損害。當(dāng)損傷警報(bào)足夠強(qiáng)烈到喚醒免疫系統(tǒng)，卻為時(shí)已晚。

　　病毒抵達(dá)大腦前，一切都還來得及

　　病毒在大腦中肆無忌地達(dá)到“毒”生巔峰后，就需要尋找下一個(gè)倒霉的宿主。

　　它們沿著神經(jīng)系統(tǒng)返回人體其他部位，尤其是唾液腺。感染會引發(fā)唾液分泌旺盛（產(chǎn)生更多帶病毒唾液）、吞咽困難（唾液停留在口腔更久）、啃咬興奮（傳染其他個(gè)體），這些癥狀恰好都能提高病毒隨唾液傳播的幾率。作為結(jié)構(gòu)單一渺小脆弱的病原體，狂犬病毒似乎有著令人細(xì)思極恐的“智慧”。

　　在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，注射疫苗是目前唯一的保命方法。疫苗的作用是人為給予警報(bào)，提前動員免疫大軍，趁病毒還沒入侵神經(jīng)系統(tǒng)，在透過血腦屏障前將之消滅。

　　狂犬疫苗是目前唯一的保命方法。|圖蟲創(chuàng)意

　　可是，癥狀沒有出現(xiàn)，如何判斷是否有性命之虞呢？

　　首先，鳥類、爬蟲類等非哺乳動物以及倉鼠等小型哺乳動物不會感染狂犬病毒，被咬后不用過度驚慌，但要考慮感染其他病原體的可能性。

　　皮膚有無破損是評判暴露風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，狂犬病毒無法通過完整的皮膚進(jìn)入人體。而如果皮膚有破損，哪怕很淺沒有出血，也要常規(guī)及時(shí)注射疫苗。至于被咬出血的，就更不用猶豫了，怎么快怎么來。

　　接觸類型和推薦的接觸后預(yù)防措施 |世界衛(wèi)生組織

　　上文提到，狂犬病的發(fā)病很大程度上取決于病毒到達(dá)大腦的時(shí)間?？上攵瑐谖恢秒x大腦越近（如頭面部），緊急程度就更高，更要迅速處理。

　　這里還要澄清一下“10天觀察法”。根據(jù)世衛(wèi)組織的說明，就是將咬人的動物當(dāng)即隔離，看它能不能正?；钸^10天。因?yàn)槿绻麆游镌谝藭r(shí)已經(jīng)具備傳染力（唾液里有病毒），說明病毒已經(jīng)從神經(jīng)系統(tǒng)完成了大量復(fù)制并向外擴(kuò)散。10天內(nèi)，異常表現(xiàn)——如叫聲改變（病毒損傷聲帶）、舉止怪異、啃咬興奮（甚至是塑料等非食物）以及死亡——是不可避免的。而如果一切正常，10天后一般就能排除它具有狂犬病傳染性。

　　但觀察期間絕不是讓人心存僥幸傻等著，而應(yīng)按傷口程度和位置，先采取對應(yīng)的措施。由于狂犬疫苗的注射需要分多次、數(shù)周完成，如果10天后動物安然無恙，可以考慮終止剩余的疫苗注射。

　　新研究有望為應(yīng)對病毒入腦找出對策

　　盡管疫苗的防御率幾乎是100%，但狂犬病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里面的致病機(jī)制卻一直是個(gè)較大的研究空白，導(dǎo)致發(fā)病后存活率近乎為0。

　　一直以來，人們都認(rèn)為，大腦是個(gè)軟柿子，對狂犬病的破壞毫無招架能力。但最新研究發(fā)現(xiàn)，人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有一些尚待開發(fā)的天然抗病毒武器。

　　近兩年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，對生物體基因功能的了解逐漸深入。我們知道，很多生理功能從細(xì)胞層面上來說，是以DNA分子上的各種基因?yàn)槟０澹铣沙鰧?yīng)的蛋白質(zhì)來執(zhí)行的。而實(shí)際上，人體只有不足2%的DNA能編碼蛋白。在剩下那些不能編碼蛋白而一度被認(rèn)為是“垃圾”的DNA里，這些年科學(xué)家們可是挖到不少寶貝。

　　其中一種就是從這類DNA中轉(zhuǎn)錄出的長鏈非編碼RNA（lncRNA）。雖叫“長鏈”，但它們的長度卻不足以編碼出一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)。它們最獨(dú)特的作用之一，就是跑去結(jié)合其他基因，改變該基因的工作方式。

　　長鏈非編碼RNA（粉色）能調(diào)節(jié)基因的作用 | genengnews.com

　　研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)叫EZH2的基因的高表達(dá)（即大量合成蛋白）與病毒在人體細(xì)胞內(nèi)順利復(fù)制的過程關(guān)系密切。而今年9月12日，我國華中農(nóng)業(yè)大學(xué)狂犬病研究團(tuán)隊(duì)宣布鑒定出了一種與EZH2基因相關(guān)的lncRNA (簡稱EDAL），能促進(jìn)EZH2蛋白降解，從而抑制狂犬病毒等多種嗜神經(jīng)病毒在神經(jīng)細(xì)胞中的復(fù)制。

　　雖然天然EDAL的數(shù)量和能力十分有限，卻很有潛力作為藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，有望在將來像注射疫苗激活免疫系統(tǒng)一樣，主動而有針對性地調(diào)動體內(nèi)的抗病毒機(jī)制。

　　總而言之，狂犬病毒雖然狡猾，但也絕非不可戰(zhàn)勝。但現(xiàn)階段，疫苗仍是我們在病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)下，把握生命主動權(quán)的最有利武器。

　　參考資料：

　　1. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/rabies

　　2. Sui,B., Chen, D., Liu, W. et al. A novel antiviral lncRNA,EDAL, shields a T309 O-GlcNAcylation site to promote EZH2 lysosomaldegradation. Genome Biol 21, 228 (2020). https://doi.org/10.1186/s13059-020-02150-9

　　3. http://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/kqb/kqbzstd/201809/t20180928_194351.html

　　文章由“十點(diǎn)科學(xué)”（ID：Science_10）公眾號發(fā)布，轉(zhuǎn)載請注明出處。

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