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正在凋亡的癌細胞。圖片來源：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）
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癌癥的母嬰傳播非常罕見，之前只有極少數(shù)通過血液傳播淋巴瘤的案例。而就在今天，日本國立癌癥研究中心報告了一種更令人意想不到的癌癥傳播方式，而這也是首次發(fā)現(xiàn)宮頸癌的母嬰傳播。在這2例傳播事件中，癌細胞的母嬰傳播導(dǎo)致新生兒在出生后發(fā)展出了肺癌，在接受治療后好轉(zhuǎn)，但2位母親卻不幸逝世。
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本周四，日本國立癌癥研究中心報道了2例宮頸癌母嬰傳播事件。在這2例傳播事件中，初生嬰兒的母親在生育時均未意識到自己已患宮頸癌，而嬰兒在出生后逐漸發(fā)展出了肺癌。案例以簡報的形式，刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。據(jù)該簡報，這是全球首次觀察到宮頸癌的母嬰傳播，且其傳播方式和性質(zhì)對醫(yī)學(xué)界來說都是極為有用的信息。
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第一例案例中，在男嬰出生前7個月，嬰兒的母親曾篩查過宮頸癌，結(jié)果為陰性。但在嬰兒得到癌癥診斷、母親再次檢測宮頸癌時，結(jié)果則為宮頸鱗狀細胞癌陽性。嬰兒在23月大時出現(xiàn)了持續(xù)2周的咳嗽癥狀。胸部計算機斷層掃描（CT）顯示，嬰兒左右肺的氣管中出現(xiàn)了幾個陰影團。在發(fā)現(xiàn)異樣后，醫(yī)生立刻對嬰兒進行了肺部活組織檢查，并在肺部組織中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma）。
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第二例案例中的病人則是一名男孩，男孩的母親在生育時曾篩查出宮頸息肉，但該腫瘤呈良性，醫(yī)生評估其轉(zhuǎn)移風(fēng)險不大，因此允許嬰兒正常出生。男孩在6歲時因胸部疼痛而入院檢查。醫(yī)生在檢查時，發(fā)現(xiàn)男孩的左肺中存在陰影。進一步分析表明男孩患有肺部黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）。
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左、右2列分別為病例1和病例2中的胸部成像。左列圖中紅色箭頭標示了病例1肺部的癌細胞群。圖片來源：Arakawa et al.,?NJEM
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極為罕見的傳播方式
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母嬰癌癥傳播極為罕見，且傳播通常由血液作為介質(zhì)。2004年，一名29歲的女性在懷胎29周時診斷出了B細胞淋巴癌，隨后，8個月大的嬰兒也診斷出了相同的癌癥。負責(zé)調(diào)查該事件的研究人員在報告中表示，嬰兒體內(nèi)的淋巴癌和過往報道的許多母嬰傳播淋巴癌一樣，都是由血液傳播的。這名母親和嬰兒都不幸死于癌癥。根據(jù)2018年的一項統(tǒng)計，平均每1000例出生中就有1例涉及患癌母親，而平均每50萬例這樣的出生事件中，才有一例母嬰癌癥傳播——也就是說，平均5億次生育中才會出現(xiàn)一次這樣的案例。
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但在本次肺癌事件中，論文的第一作者荒川歩醫(yī)生指出，與其他母嬰癌癥傳播事件不同，這2個案例中的肺癌很可能源自“含有腫瘤細胞污染的陰道液體”。在出生后的呼吸中，嬰兒碰巧將含有腫瘤細胞的液體吸入了肺部，這些來自母親宮頸的腫瘤細胞迅速在新生兒的肺部扎根生長。這樣的案例雖然罕見，但正如荒川歩醫(yī)生所說，我們應(yīng)當告知患有宮頸腫瘤的母親，她們身上的腫瘤細胞可能脫落并污染陰道液體。
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需要注意的是，如果這2個案例中的23月嬰兒和6歲男孩只是單單診斷出了肺癌，醫(yī)生是無法在肺癌和他們母親的宮頸癌之間建立聯(lián)系的。幸運的是，在醫(yī)院例行執(zhí)行的下一代基因測序（next-generation sequencing）中，研究人員發(fā)現(xiàn)2位母親和她們孩子的癌癥組織十分相似：在對114個癌癥相關(guān)基因的測定中，他們發(fā)現(xiàn)孩子癌細胞中出現(xiàn)的突變，與他們母親癌細胞中存在的突變十分相似。例如，第一例病例的肺癌細胞中出現(xiàn)了與其母親的癌細胞相同的KRAS基因變異；KRAS基因是典型的原癌基因（proto-oncogene），其變異與癌癥緊密相關(guān)。
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進一步分析揭示了“破案”的關(guān)鍵線索：孩子的癌細胞中不含Y染色體，而他們的生殖細胞（作為與癌細胞的對比）中卻正常包含了Y染色體。這意味著，2名肺癌兒童的癌細胞很可能來自于女性；更重要的是，孩子的癌細胞中含有人類乳突病毒（Human Papillomavirus，簡稱HPV）。據(jù)一項發(fā)表于《病理學(xué)雜志》的研究統(tǒng)計，99.7%的宮頸癌都由感染HPV造成，2名兒童母親的宮頸癌也不例外。
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病例1、2的許多肺癌細胞只帶X染色體（熒光原位雜交圖像中標記為粉色）。圖片來源：Arakawa et al.,?NJEM，翻譯制圖：羅丁豪
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結(jié)合前后3項證據(jù)，醫(yī)生作出了診斷：孩子們的癌細胞極有可能源自他們的母親。
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治愈肺癌
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在2名兒童的肺癌獲得正式診斷后，下一個問題就是治療。
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確診于23個月的嬰兒在確診后的一年內(nèi)并未接受治療：嬰兒的母親在孩子確診后，堅持讓醫(yī)生不為嬰兒治療，而只是定期回到醫(yī)院進行檢查。幸運的是，在異體癌癥細胞的入侵下，機體會自動以排異免疫反應(yīng)（alloimmune response）抗擊來自外界的細胞。因此，當母親將孩子送往日本國立癌癥研究中心時，孩子的肺癌已有好轉(zhuǎn)，然而癌癥細胞仍在孩子的氣管內(nèi)堆積。醫(yī)生為孩子開具了5輪順鉑（cisplatin）和伊立替康（irinotecan）治療與2輪卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etoposide）治療。但在多輪藥物治療后，孩子的肺癌仍然存在。因此，醫(yī)生決定緊急采用正在進行臨床試驗的免疫療法：納武利尤單克隆抗體（nivolumab）治療。納武利尤單抗屬于免疫檢查點阻斷劑（immune checkpoint inhibitor）的一種。
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要想在人體內(nèi)順利繁殖，癌細胞就要躲避人體的免疫攻擊。大部分癌細胞都因此演化出了抑制免疫系統(tǒng)的能力。在這些能力中，最有用的莫過于激活人體免疫系統(tǒng)自帶的“關(guān)閉按鈕”——免疫檢查點。典型的免疫檢查點包括CTLA4、PD-1和PD-L1，這些檢查點蛋白一旦激活，就會抑制免疫反應(yīng)。在正常的人體內(nèi)，這些免疫檢查點能防止免疫系統(tǒng)攻擊人體自身的細胞。但癌細胞利用了這一點，通過激活這些檢查點蛋白，使人體免疫系統(tǒng)對癌細胞的出現(xiàn)“不聞不問”，這才助長了癌細胞的泛濫。
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作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細胞，T細胞會表達PD-1受體；腫瘤細胞能演化出激活PD-1受體的能力，從而逃避免疫反應(yīng)。圖片來源：Fuereder,?memo，翻譯制圖：羅丁豪
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因此，治療癌癥的一個好方法則是不激活這些“關(guān)閉按鈕”。以PD-1為例，這是一個表達在免疫細胞表面的蛋白。如果能在癌癥患者體內(nèi)，用藥物將PD-1“擋住”，不讓癌細胞激活PD-1，就可以保持免疫系統(tǒng)的一部分正常功能，讓免疫細胞向癌細胞進攻。納武利尤單抗就是這樣的藥物。
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在接受了4輪納武利尤單抗治療后，第一個病例的肺癌開始緩解。在14輪納武利尤單抗治療和肺葉切除術(shù)（lobectomy）后，第一個病例的肺癌已被完全清除，并在其后12個月內(nèi)再未復(fù)發(fā)。然而不幸的是，孩子母親的癌癥已大面積轉(zhuǎn)移，免疫療法也無力挽救其生命。母親于5個月后逝世。
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第二個病例中，6歲男孩的母親在確診宮頸癌2年后逝世。男孩在接受傳統(tǒng)藥物療法后出現(xiàn)了癌癥緩解，但肺癌在停藥3個月后于男孩的左肺中復(fù)發(fā)。隨后的多輪藥物治療未顯示出較好療效，醫(yī)生只好為他實施了全肺切除術(shù)（pneumonectomy）。在術(shù)后15個月的隨訪中，男孩的肺癌都未再復(fù)發(fā)。
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防患于未然
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宮頸癌細胞能從子宮內(nèi)脫落，進入血液、羊水或陰道液體中，增加新生兒的吸入、患癌風(fēng)險。在發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文中，荒川歩醫(yī)生等人寫道：“鑒于患宮頸癌的女性中，順產(chǎn)會帶來母嬰腫瘤傳播的風(fēng)險，剖腹產(chǎn)應(yīng)變?yōu)閷m頸癌母親的推薦生產(chǎn)方式?！?/p>
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但在一項采訪中，美國癌癥協(xié)會HPV相關(guān)癌癥研究的高級主任黛比·薩斯洛（Debbie Saslow）和得克薩斯大學(xué)的婦科癌癥學(xué)家香農(nóng)·內(nèi)維爾·韋斯廷（Shannon Neville Westin）表示了反對意見。她們認為，在更改臨床建議前，學(xué)界需要更多宮頸癌通過順產(chǎn)發(fā)生母嬰傳播的案例數(shù)據(jù)。
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薩斯洛指出，很多日本人“對HPV疫苗持敵對態(tài)度”，“由于一些未經(jīng)證實的質(zhì)疑，日本出現(xiàn)了大規(guī)模的疫苗接種率下跌?！盚PV疫苗接種項目的失敗本身已足以導(dǎo)致宮頸癌患病率上升。薩斯洛還表示，她得知“日本的宮頸癌篩查率非常低。”所有這些因素，都可能是造成了本次報告的2例病例的“兇手”。因此，在進一步確定宮頸癌的母嬰傳播風(fēng)險前，我們或許可以通過加大篩查宮頸癌的強度，來預(yù)防這類傳播事件的發(fā)生。
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（撰文：羅丁豪）
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