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原文作者：Sigal Leviatan & Eran Segal

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人體中的常駐微生物被稱(chēng)為微生物群，代表著多樣化的微生物物種群落，包含了由數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的主要細(xì)菌細(xì)胞組成的復(fù)雜生態(tài)環(huán)境[1]。我們的腸道菌群是這些群落中最大和最多樣化的，與我們身體的細(xì)胞和系統(tǒng)（如免疫系統(tǒng)）[2]不斷地相互作用，它塑造了我們的健康狀況，也被我們的健康狀況所塑造。腸道菌群的特殊組成和多樣性與許多健康狀況有關(guān)[3]。但是，通常不知道這種關(guān)聯(lián)是否只是相關(guān)性還是因果性，或者它們是否可能導(dǎo)致疾病或有助于產(chǎn)生疾病。解決這個(gè)問(wèn)題是非常具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)樵诮】档膫€(gè)體和患有相關(guān)疾病的個(gè)體之間，可能存在許多生理和生活方式的差異。這樣的混雜因素——與微生物群和健康狀況相關(guān)的變量——可能是我們觀察到的不同研究結(jié)果之間存在許多差異的原因，這些研究將腸道菌群的組成與人類(lèi)健康聯(lián)系了起來(lái)[4]。

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Vujkovic-Cvijin等人[5]在《自然》上撰文，討論了這個(gè)問(wèn)題。首先，他們考慮了患有和不患有某種疾病的人之間的生理和生活方式的差異，并確定了本身可能與腸道菌群的組成有關(guān)的差異。這種差異會(huì)導(dǎo)致健康個(gè)體和患病個(gè)體之間腸道微生物組成出現(xiàn)差異。如果不了解這些差異，就很容易將生活方式與微生物群之間的相關(guān)性和混雜性關(guān)聯(lián)誤認(rèn)為是疾病與微生物群組成之間的信息性因果關(guān)聯(lián)。

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接下來(lái)，作者嘗試通過(guò)一對(duì)一的方法，將患有某種特定疾病的個(gè)體與在這些潛在混雜因素方面與他們相似的健康個(gè)體進(jìn)行匹配[6]，來(lái)處理這些混雜因素（圖1）。比如說(shuō)，將年齡、性別、體重指數(shù)相同的人進(jìn)行匹配（體重指數(shù)會(huì)根據(jù)身高來(lái)評(píng)估一個(gè)人的體重）。這種類(lèi)型的匹配程序經(jīng)常用于觀察性研究中，在這些研究中，不能將個(gè)人隨機(jī)分配成兩組，并對(duì)兩種不同的情況進(jìn)行比較[7]。

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圖1｜比較人群來(lái)評(píng)估腸道微生物和人類(lèi)疾病之間的聯(lián)系。Vujkovic-Cvijin等人[5]確定了影響腸道微生物（稱(chēng)為微生物群）組成的因素，這些因素在有特定疾病和沒(méi)有特定疾病的人群中的流行程度不同。a, 例如，酒精攝入量低的個(gè)體比例可能在健康和患病人群之間存在差異。隨機(jī)抽樣比較個(gè)體，如果不考慮這個(gè)因素，可能意味著似乎與疾病狀態(tài)相關(guān)的微生物群差異是由于這個(gè)因素產(chǎn)生的。b, 作者比較了在可能影響微生物群的因素方面相匹配的個(gè)體。然而，這種抽樣可能會(huì)選擇出不能代表健康人群的個(gè)體。

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Vujkovic-Cvijin等人報(bào)告說(shuō)，性別、年齡、排便質(zhì)量（糞便歸類(lèi)為固體、正?；蛩缮ⅲ?、體重指數(shù)和飲酒水平是最強(qiáng)的潛在混雜因素，可能會(huì)阻礙確定疾病與腸道菌群組成之間的真正關(guān)聯(lián)。這是因?yàn)檫@些特征與微生物群組成和疾病狀態(tài)都有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。研究患有某種疾病（如2型糖尿?。┑膫€(gè)體和沒(méi)有這種疾病（但可能患有其他疾?。┑娜酥g的差異時(shí)，疾病狀態(tài)和不同腸道細(xì)菌的豐度之間似乎有許多統(tǒng)計(jì)顯著性關(guān)聯(lián)。相比之下，如果使用上述的一些混雜因素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患有或不患有這種疾病的個(gè)體進(jìn)行匹配，其中許多關(guān)聯(lián)就不再具有統(tǒng)計(jì)顯著性。這意味著，以前歸因于某些疾病的一些腸道菌群變化可能來(lái)自于與這些混雜因素有關(guān)的其他潛在原因。

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例如，飲酒會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的變化，而患有某些疾病的人飲酒量低于平均水平（也許是因?yàn)樗麄兎玫乃幬铮?。因此，如果不能根?jù)個(gè)人的酒精攝入水平進(jìn)行匹配，可能會(huì)得出一個(gè)誤導(dǎo)性的結(jié)論，即與疾病相關(guān)的微生物群變化可歸因于疾病本身，而不是低于平均水平的酒精攝入量。

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Vujkovic-Cvijin及其同事的方法可能有一個(gè)問(wèn)題，那就是他們提出的一些混雜因素可能與疾病癥狀有關(guān)，而不是和生活方式的選擇有關(guān)；在這種情況下，這些混雜類(lèi)別中的人可能已經(jīng)生病，但未被診斷出來(lái)，或者即將會(huì)發(fā)病。在這種情況下，與健康人進(jìn)行匹配實(shí)際上可能會(huì)帶來(lái)偏差[8]。例如，在研究酒精性肝病時(shí)，根據(jù)人們的酒精攝入水平進(jìn)行匹配是沒(méi)有意義的。此外，即使?jié)撛诘幕祀s因素與疾病的定義癥狀無(wú)關(guān)，或者與疾病的癥狀非唯一匹配，但如果匹配混雜因素意味著最終的匹配組不能代表健康個(gè)體，那么仍然應(yīng)該引起關(guān)注。例如，將患有肺癌的人與未患肺癌的人進(jìn)行匹配——重度吸煙的年份相同，將不能提供一個(gè)真正健康的對(duì)照組。

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考慮到這一點(diǎn)，不應(yīng)該根據(jù)排便質(zhì)量對(duì)炎癥性腸病患者和健康個(gè)體進(jìn)行匹配，也不應(yīng)該根據(jù)血液中糖蛋白HbA1C的水平對(duì)患有2型糖尿病的人與健康個(gè)體進(jìn)行匹配；HbA1C提供了一種評(píng)估長(zhǎng)期血糖水平過(guò)高的方法（作者沒(méi)有這樣做）。研究人員還應(yīng)該對(duì)根據(jù)體重指數(shù)將患有2型糖尿病的人與健康個(gè)體進(jìn)行匹配持懷疑態(tài)度。

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為了解決這個(gè)問(wèn)題，作者使用一個(gè)較小的隊(duì)列重復(fù)了他們的分析，其中健康組中沒(méi)有一個(gè)人自述患有任何類(lèi)型的疾?。ㄒ郧皩?duì)健康人的定義標(biāo)準(zhǔn)只是那些沒(méi)有自述患有特定疾病的人）。他們發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)與生理和生活方式差異之間有類(lèi)似的關(guān)聯(lián)，盡管這些關(guān)聯(lián)現(xiàn)在在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不如原來(lái)的分析中顯著，或者不再顯著。遺憾的是，去除任何自述患有疾病的個(gè)體，并不排除將疾病隊(duì)列中的人與對(duì)照組個(gè)體進(jìn)行匹配，后者可能仍未被診斷出來(lái)，或者其疾病狀態(tài)可能處于中間模糊狀態(tài)；例如，如果將患有糖尿病的人與糖尿病前期的人進(jìn)行匹配，就可能發(fā)生這種情況。這個(gè)問(wèn)題的范圍超出了本研究的范圍，但是向所有醫(yī)學(xué)研究提出了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：什么構(gòu)成健康的隊(duì)列？

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最后，值得謹(jǐn)記的是，確定腸道菌群組成與人類(lèi)健康之間的潛在混雜因素并不意味著這些因素是不相關(guān)的。在確實(shí)存在關(guān)系的情況下，也不意味著缺乏因果關(guān)系。例如，如果飲酒導(dǎo)致微生物群發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生，那么微生物群和疾病之間存在因果關(guān)系；但在匹配個(gè)體的飲酒水平后，就看不到這種關(guān)系了。如果炎癥性腸病導(dǎo)致的微生物群變化引起腹瀉，并且個(gè)體在排便質(zhì)量上進(jìn)行匹配，那么也會(huì)出現(xiàn)這樣的情況。因此，Vujkovic-Cvijin及其同事的結(jié)果并不排除微生物群具有因果效應(yīng)。

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微生物群與人類(lèi)疾病之間的因果關(guān)系問(wèn)題是這一領(lǐng)域的核心課題。這些發(fā)現(xiàn)必將在未來(lái)幾年繼續(xù)促進(jìn)該領(lǐng)域的研究，而Vujkovic-Cvijin等人進(jìn)一步推動(dòng)了我們對(duì)于這個(gè)問(wèn)題的思考。

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參考文獻(xiàn):

1. Sender, R., Fuchs, S. & Milo, R. Cell 164, 337–340 (2016).

2. DeSalle, R. & Perkins, S. L. Welcome to the Microbiome (Yale Univ. Press, 2015).

3. Honda, K. & Littman, D. R. Nature 535, 75–84 (2016).

4. Clemente, J. C., Ursell, L. K., Parfrey, L. W. & Knight, R. Cell 148, 1258–1270 (2012).

5. Vujkovic-Cvijin, I. et al. Nature 587, 448–454 (2020).

6. Schlesselman, J. J. Case-Control Studies: Design, Conduct, Analysis (Oxford Univ. Press, 1982).

7. Rose, S. & van der Laan, M. J. Int. J. Biostat. 5, 1 (2009).

8. Costanza, M. C. Prevent. Med. 24, 425–433 (1995).

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原文以Identifying gut microbes that affect human health為標(biāo)題發(fā)表在 2020年11月4日的《自然》新聞與觀點(diǎn)上

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doi: 10.1038/d41586-020-03069-8

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本文由施普林格·自然上海辦公室負(fù)責(zé)翻譯。中文內(nèi)容僅供參考，一切內(nèi)容以英文原版為準(zhǔn)。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)郵件China@nature.com。未經(jīng)授權(quán)的翻譯是侵權(quán)行為，版權(quán)方將保留追究法律責(zé)任的權(quán)利。

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